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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2018-07-01 - 2021-06-30

It has been proven difficult to obtain experimental structures of protein-protein complexes. Computational methods like protein-protein docking attempt to overcome the mismatch between the number of available complex structures and single protein structures by the prediction of binding interfaces. However, the binding free-energy estimates given by the scoring algorithms used in such approaches show only poor correlation with experimentally determined binding strengths. Molecular dynamics simulations are a premier computational technique which allows for the atomistic modeling of the interactions, structures and motions of (bio-)molecular systems. Very recently, we calculated the binding free energy of two small proteins, namely Ubiquitin and the very flexible Ubiquitin-binding domain of the human DNA Polymerase ι (UBM2), using an MD simulation-based approach. Our results were in very good agreement with experimentally determined values (the mean unsigned error to experimentally determined values was 2.5 kJ/mol or lower) and the statistical errors of the calculations were also mostly in the order of thermal noise. In the proposed project, we aim to develop more efficient approaches that can be readily used on a wide variety of protein-protein complexes. In particular, the project addresses three aims. The first aim is the generation of reference data on the calculation of biomolecular binding affinity using the previously described approach for validation and subsequent optimization. The second aim is the optimization of the simulation method to efficiently score a high number of possible protein docking poses for similarity to the canonical complex structure. Preliminary analyses suggest that we can reduce the overall simulation time by two to three orders of magnitude, which with current computational resources makes a more high-throughput approach feasible, while simultaneously retaining sufficient accuracy to provide binding affinity estimates that can be compared to experimental values. In a more independent part of the project we will focus on a specific aspect of the binding affinity calculation, namely the contribution of conformational preferences of biomolecules. To avoid adverse effects upon administering e.g. mouse-derived antibodies for therapeutic purposes, the framework regions of a mouse antibody are being mutated to become (more) human-like. Such mutations do not affect the antibody-antigen interface directly, but are often seen to negatively influence the binding affinity due to altered conformational preferences of the antibody. As a third aim, we will develop a method to predict the binding free-energy change upon antibody framework mutation based on the conformational preferences of the antibody molecules.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2017-07-01 - 2019-06-30

Cellular DNA is tightly packed with histones, proteins directly involved in regulation of gene expression with impact on numerous biological processes including cell differentiation, epigenetics and disease development. In particular, histones achieve this regulation by various types and combinations of post-translational modifications that are interpreted by interactions with specific effector proteins. Despite their pivotal role in different biological contexts, effects of histone modifications on recruitment of effectors at the microscopic level remains elusive. Here, our main goal is to further our understanding of microscopic mechanisms determining the function of histone modifications. To do this, we will use molecular dynamics simulations, a widely used high-resolution computational method for studying biomolecular properties and behavior at the atomistic level. More specifically, we intend to systematically investigate how different histone modifications and combinations thereof affect interactions with related effectors. In addition, histone effectors dedicated to recognition of lysine methylation and acetylation have been recently shown as promising targets for small molecule drugs. To this end, we intend to use molecular dynamics simulations to model interactions of effectors with known active molecules in order to examine binding mechanism as well as explore binding of other compounds by using perturbation free energy calculations.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2017-09-01 - 2020-08-31

Die organische Bodensubstanz (OBS) ist ein wichtiger Bestandteil des Bodens, und spielt eine entscheidende Rolle beim Transport und der Absorption von Pflanzennährstoffen sowie Schadstoffen oder anderen Xenobiotika. Die Entwicklung und Umsetzung effizienter Strategien zur Bodensanierung ist angesichts der wachsenden Umweltverschmutzung von größter Bedeutung. Diverse technische Ansätze basierend auf unterschiedlichen Arten physikalischer und chemischer Behandlungen finden Anwendung. Die biologische Bodensanierung, bei der biologische Komponenten zum Abbau und zur Beseitigung von Schadstoffen genutzt werden, stellt eine attraktive und kosteneffiziente Alternative dar und weckte in den vergangen Jahren wachsendes Interesse. Eine Vielzahl von Enzymen, hauptsächlich bakteriellen und fungalen Ursprungs, zeigen großes Potenzial für die Sanierung. Peroxidasen, Laccasen und Oxygenasen sind nur einige der Beispiele für Enzyme, die an der Detoxifizierung verschiedener gefährlicher Substanzen, wie Lignin, Phenole und (andere) organische Stoffe etc., beteiligt sind. Ihre Aktivität variiert jedoch stark abhängig von den Umweltbedingungen und könnte im verunreinigten Boden deutlich geringer ausfallen als unter Laborbedingungen und damit ihre Nützlichkeit stark einschränken. Die OBS besteht größtenteils aus Huminstoffen wie Huminsäuren und Fulvosäuren. Wir nehmen an, dass unterschiedliche Bedingungen und Zusammensetzungen der OBS zu Unterschieden in der lokalen mikroskopischen Umgebung führen und direkt die Verteilung der Schadstoffe, sowie die Struktur und Dynamik von Enzymen beeinflussen. Computermodelle molekularer Systeme ermöglichen es uns auf den mikroskopischen Level hineinzuzoomen und auf die den experimentellen Beobachtungen zugrunde liegenden atomaren Bewegungen und Wechselwirkungen rückzuschließen und sind daher ein ideales Werkzeug um dieses Problem anzugehen. Wir haben vor Kurzem ein Online-Tool zur automatischen Generierung von physikalisch realistischen OBS Modellen, den “Vienna Soil-Organic-Matter Modeler” (VSOMM), entwickelt. Mit dem Modeler werden wir OBS Modelle generieren, die realistischen, experimentell verfügbaren OBS-Proben mit verschiedenen Zusammensetzungen entsprechen und diese mithilfe von Molekulardynamik Simulationen und der Berechnung Freier Energien auf atomarem Level charakterisieren. Wir wollen (1) den Effekt der Bedingungen und OBS-Zusammensetzung, sowie von oxidativen Modifikationen auf die Struktur und Dynamik von in der biologischen Sanierung nützlichen Enzymen studieren und (2) erforschen, wie Sorptionseigenschaften von ausgewählten Schadstoffen von der Zusammensetzung der OBS und den Umweltbedingungen abhängen.

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