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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2017-07-01 - 2019-06-30

Cellular DNA is tightly packed with histones, proteins directly involved in regulation of gene expression with impact on numerous biological processes including cell differentiation, epigenetics and disease development. In particular, histones achieve this regulation by various types and combinations of post-translational modifications that are interpreted by interactions with specific effector proteins. Despite their pivotal role in different biological contexts, effects of histone modifications on recruitment of effectors at the microscopic level remains elusive. Here, our main goal is to further our understanding of microscopic mechanisms determining the function of histone modifications. To do this, we will use molecular dynamics simulations, a widely used high-resolution computational method for studying biomolecular properties and behavior at the atomistic level. More specifically, we intend to systematically investigate how different histone modifications and combinations thereof affect interactions with related effectors. In addition, histone effectors dedicated to recognition of lysine methylation and acetylation have been recently shown as promising targets for small molecule drugs. To this end, we intend to use molecular dynamics simulations to model interactions of effectors with known active molecules in order to examine binding mechanism as well as explore binding of other compounds by using perturbation free energy calculations.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2017-09-01 - 2020-08-31

Die organische Bodensubstanz (OBS) ist ein wichtiger Bestandteil des Bodens, und spielt eine entscheidende Rolle beim Transport und der Absorption von Pflanzennährstoffen sowie Schadstoffen oder anderen Xenobiotika. Die Entwicklung und Umsetzung effizienter Strategien zur Bodensanierung ist angesichts der wachsenden Umweltverschmutzung von größter Bedeutung. Diverse technische Ansätze basierend auf unterschiedlichen Arten physikalischer und chemischer Behandlungen finden Anwendung. Die biologische Bodensanierung, bei der biologische Komponenten zum Abbau und zur Beseitigung von Schadstoffen genutzt werden, stellt eine attraktive und kosteneffiziente Alternative dar und weckte in den vergangen Jahren wachsendes Interesse. Eine Vielzahl von Enzymen, hauptsächlich bakteriellen und fungalen Ursprungs, zeigen großes Potenzial für die Sanierung. Peroxidasen, Laccasen und Oxygenasen sind nur einige der Beispiele für Enzyme, die an der Detoxifizierung verschiedener gefährlicher Substanzen, wie Lignin, Phenole und (andere) organische Stoffe etc., beteiligt sind. Ihre Aktivität variiert jedoch stark abhängig von den Umweltbedingungen und könnte im verunreinigten Boden deutlich geringer ausfallen als unter Laborbedingungen und damit ihre Nützlichkeit stark einschränken. Die OBS besteht größtenteils aus Huminstoffen wie Huminsäuren und Fulvosäuren. Wir nehmen an, dass unterschiedliche Bedingungen und Zusammensetzungen der OBS zu Unterschieden in der lokalen mikroskopischen Umgebung führen und direkt die Verteilung der Schadstoffe, sowie die Struktur und Dynamik von Enzymen beeinflussen. Computermodelle molekularer Systeme ermöglichen es uns auf den mikroskopischen Level hineinzuzoomen und auf die den experimentellen Beobachtungen zugrunde liegenden atomaren Bewegungen und Wechselwirkungen rückzuschließen und sind daher ein ideales Werkzeug um dieses Problem anzugehen. Wir haben vor Kurzem ein Online-Tool zur automatischen Generierung von physikalisch realistischen OBS Modellen, den “Vienna Soil-Organic-Matter Modeler” (VSOMM), entwickelt. Mit dem Modeler werden wir OBS Modelle generieren, die realistischen, experimentell verfügbaren OBS-Proben mit verschiedenen Zusammensetzungen entsprechen und diese mithilfe von Molekulardynamik Simulationen und der Berechnung Freier Energien auf atomarem Level charakterisieren. Wir wollen (1) den Effekt der Bedingungen und OBS-Zusammensetzung, sowie von oxidativen Modifikationen auf die Struktur und Dynamik von in der biologischen Sanierung nützlichen Enzymen studieren und (2) erforschen, wie Sorptionseigenschaften von ausgewählten Schadstoffen von der Zusammensetzung der OBS und den Umweltbedingungen abhängen.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2015-01-01 - 2017-12-31

Den komplexen Wechselwirkungen zwischen Proteinen und deren Netzwerken kommt in den modernen molekularen Lebenswissenschaften große Bedeutung zu. In den pharmazeutischen Wissenschaften verlegt sich der Fokus von 'small-molecule drugs' zu sogenannten 'biologicals', darunter auch komplexe Proteinsysteme. Die rechnergestützte Beschreibung solcher Wechselwirkungen fördert ein besseres Verständnis auf molekularer Ebene und die Vorhersage von Affinitäten zwischen Proteinen bereitet den Weg für ein rationelles Design neuer Therapeutika. Die korrekte Beschreibung von Protein-Protein-Wechselwirkungen und relevanten Unterschieden in der freien Energie hängt maßgeblich vom ausreichenden Sampling aller relevanten Konformationszustände, sowohl im gebundenen als auch im ungebundenen Zustand der Bindungspartner, ab. Während es heute für die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und kleinen Molekülen relativ effiziente rechnergestützte Werkzeuge gibt, ergeben sich bei Protein-Protein Wechselwirkungen neue Schwierigkeiten durch die große Diversität von Aminosäuresequenzen und die inhärente Flexibilität von Proteinstrukturen. Eine weitere Herausforderung bilden Proteine mit intrinsisch ungeordneten Regionen. Den vorliegenden Antrag unterbreitet ein internationales, interdisziplinäres Forscherteam mit dem Ziel der Entwicklung effizienter Freie-Energie- und Enhanced-Sampling-Methoden zur Berechnung von freien Bindungsenergien von komplexen Proteinsystemen. Als Modellsystem soll die 14-3-3 Proteinfamilie und deren Wechselwirkungen mit Tyrosinhydroxylase dienen. Im ungebundenen Zustand sind die relevanten Teile der Tyrosinhydroxylase intrinsisch ungeordnet und die Affinität für viele unterschiedliche Sequenzen muss bestimmt werden. NMR Experimente werden durch Hamiltonian und Temperature Replica Exchange Molecular Dynamics-Simulationen unterstützt um das konformationelle Ensemble des Partnerproteins zu beschreiben. Zugleich wird die Third-Power Fitting / One-Step Perturbation-Methode ausgebaut um ein universelles Modell zur Berechnung freier Energie-Differenzen zwischen Aminosäuren zu entwickeln, das die effiziente Vorhersage von Bindungsenergien erlaubt. Der Bindungsvorgang selbst wird durch Hamiltonian Replica Exchange Simulationen in Verbindung mit distancefield distance restraints beschrieben werden. Im Ganzen werden die entwickelten Methoden für eine große Spannbreite an Protein-Protein-Wechselwirkungen anwendbar sein und die enhanced sampling-Werkzeuge werden die Berechnung von komplexen Potential of Mean Force Profilen zur Beschreibung der Interaktionen zwischen sehr flexiblen Molekülen möglich mach  

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