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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2015-01-01 - 2017-12-31

Den komplexen Wechselwirkungen zwischen Proteinen und deren Netzwerken kommt in den modernen molekularen Lebenswissenschaften große Bedeutung zu. In den pharmazeutischen Wissenschaften verlegt sich der Fokus von 'small-molecule drugs' zu sogenannten 'biologicals', darunter auch komplexe Proteinsysteme. Die rechnergestützte Beschreibung solcher Wechselwirkungen fördert ein besseres Verständnis auf molekularer Ebene und die Vorhersage von Affinitäten zwischen Proteinen bereitet den Weg für ein rationelles Design neuer Therapeutika. Die korrekte Beschreibung von Protein-Protein-Wechselwirkungen und relevanten Unterschieden in der freien Energie hängt maßgeblich vom ausreichenden Sampling aller relevanten Konformationszustände, sowohl im gebundenen als auch im ungebundenen Zustand der Bindungspartner, ab. Während es heute für die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und kleinen Molekülen relativ effiziente rechnergestützte Werkzeuge gibt, ergeben sich bei Protein-Protein Wechselwirkungen neue Schwierigkeiten durch die große Diversität von Aminosäuresequenzen und die inhärente Flexibilität von Proteinstrukturen. Eine weitere Herausforderung bilden Proteine mit intrinsisch ungeordneten Regionen. Den vorliegenden Antrag unterbreitet ein internationales, interdisziplinäres Forscherteam mit dem Ziel der Entwicklung effizienter Freie-Energie- und Enhanced-Sampling-Methoden zur Berechnung von freien Bindungsenergien von komplexen Proteinsystemen. Als Modellsystem soll die 14-3-3 Proteinfamilie und deren Wechselwirkungen mit Tyrosinhydroxylase dienen. Im ungebundenen Zustand sind die relevanten Teile der Tyrosinhydroxylase intrinsisch ungeordnet und die Affinität für viele unterschiedliche Sequenzen muss bestimmt werden. NMR Experimente werden durch Hamiltonian und Temperature Replica Exchange Molecular Dynamics-Simulationen unterstützt um das konformationelle Ensemble des Partnerproteins zu beschreiben. Zugleich wird die Third-Power Fitting / One-Step Perturbation-Methode ausgebaut um ein universelles Modell zur Berechnung freier Energie-Differenzen zwischen Aminosäuren zu entwickeln, das die effiziente Vorhersage von Bindungsenergien erlaubt. Der Bindungsvorgang selbst wird durch Hamiltonian Replica Exchange Simulationen in Verbindung mit distancefield distance restraints beschrieben werden. Im Ganzen werden die entwickelten Methoden für eine große Spannbreite an Protein-Protein-Wechselwirkungen anwendbar sein und die enhanced sampling-Werkzeuge werden die Berechnung von komplexen Potential of Mean Force Profilen zur Beschreibung der Interaktionen zwischen sehr flexiblen Molekülen möglich mach  
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2009-12-01 - 2016-11-30

Die Universität für Bodenkultur Wien (BOKU) beabsichtigt es, einen WWTF Science Chair für Biomolekularen Modellierung und Simulation einzurichten. Der vorgesehene Gruppenleiter Dr. B.C. Oostenbrink sieht seine Hauptmotivation darin, rechnergestützte Forschung mit dem Schwerpunkt sowohl in der Methodenentwicklung als auch in der praktischen Anwendung durchzuführen. Unter dem Thema Molecular Recognition kann man sehr gut die Expertise von Herrn Dr. Oostenbrink und die aktuelle Forschung an der BOKU zusammenführen. Dies wird die Entwicklung neuer Kraftfelder und die Weiterentwicklung und Anwendung neuer Samplingmethoden beinhalten, was zu einer effizienten Berechnung der freien Energie für eine Vielzahl von Anwendungen führen wird. Es ist beabsichtigt, eine junge, dynamische Gruppe mit exzellenter internationaler Zusammenarbeit und Positionierung zu etablieren.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2011-01-01 - 2015-12-31

Computational, structure-based, drug design offers insight at an atomic resolution, which is commonly not attainable by experimental means. Detailed calculations on protein-ligand interactions help to rationalize and predict experimental findings. An accurate, yet efficient, calculation of binding free energies is essential in this respect. In addition, knowledge concerning the enthalpic and entropic contributions are highly relevant to determine novel drug design strategies and to understand the underlying principles of ligand binding. Currently available methods to address ligand affinity either do not include all relevant contributions to the binding free energy, or are too computationally demanding to be applied straightforwardly. In addition, calculations on enthalpy and entropy for drug design purposes are very rare, due to the difficulty in calculating these accurately. This proposal describes the research that leads the way to new, standard applications to be used in drug design processes in academia and industry. Furthermore, we propose to investigate the enthalpic and entropic contributions to ligand binding by utilising the enthalpy-entropy compensation known from solvation experiments. This leads to the definition of a ligand-surroundings enthalpy and entropy, which conveys more information than the experimentally accessible enthalpy and entropy of ligand binding.

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